کشف عجیب مینیاتوری در بدن انسان
مجله علمي ايلياد/ محققان اخيراً معده، اثنيعشر و رودهاي مينياتوري را که در ميان سلولهاي بهدست آمده از نمونه تومور موجود در ريهي فردي بيمار پنهان شده بود، مشاهده کردند. تومورها اغلب ترکيبي از سلولهاي بخشي از بدن هستند که ژنهاي مختلفي را بيان ميکنند و داراي اندازه و اَشکال متفاوتي نسبت به سلولهاي ديگر بخش همان تومور هستند. بنابراين اين کشف تعجبآور است. اين گروه متوجه شد که اين سلولها ژني بهنام «NKX2-1» را که بهعنوان سوئيچ اصلي عمل ميکند و شبکهاي از ژنها را بهمنظور ايجاد مسيري براي سلول ريه تشکيل ميدهد، از دست دادهاند. بدون وجود چنين ژني، سلولها از مسير نزديکترين همسايهي در حال رشد خود، يعني رودهها پيروي ميکنند و مانند قطاري که سوئيچ ريلش دچار اخلال شده در مسيرهاي مختلف جهش مييابند. يافتههاي منتشر شده در مورد سلولهاي در حال رشد، نشاندهندهي جهشپذيري و انعطافپذيري شگرف سلولهاي سرطاني است. احتمالاً چنين انعطافپذيري سبب ميشود تومور مقاومت بيشتري را در برابر دارو از خود بروز دهد که مسلماً چالش بزرگي را براي درمان موفقيتآميز سرطان بهوجود خواهد آورد. «روئا تادا» نويسندهي اين مطالعه و استاد بيوشيمي سلولي در دانشکدهي پزشکي دانشگاه داک و عضو موسسهي سرطان داک در اين خصوص ميگويد: «سلولهاي سرطاني از هيچ تلاشي براي زنده ماندن دريغ نخواهند کرد. پس از درمان با شيمي درماني، سلولهاي ريه برخي از تنظيم کنندههاي کليدي سلولي را خاموش ميکنند و براي کسب مقاومت در برابر درمان، به تقليد از ويژگيهاي سلولهاي ديگر موجود در بافت ميپردازند.» تادا بيشتر عمر شغلي خود را صرف مطالعه انواع سلولهايي نموده که بافت ريه را تشکيل ميدهند و به بررسي ميزان انعطافپذيري اين سلولها در طول احيا پس از آسيبديدگي، پرداخته است. تادا دريافت که برخي از قواعدي که بر رشد طبيعي و بازسازي بافتها پس از آسيبديدگي حکم فرماست، ممکن است بر ماهيت درهم و برهم سلولهاي تومور نيز حکمراني کند. بنابراين او بر آن شد تا بر روي سرطانهاي سلولي غيرکوچک تمرکز کند که ۸۰ تا ۸۵ درصد موارد سرطان ريه را تشکيل ميدهند. سرطان ريه، علت اصلي مرگ و مير ناشي از سرطان در سراسر جهان است و يکي از سرطانهايي است که به ندرت درمان ميشود. تادا دادههاي بهدست آمده از شبکهي تحقيقات ژنوم سرطان اطلس را که داراي ژنوم بيش از هزاران نمونهي متشکل از ۳۳ نوع سرطان مختلف است، مورد تحليل و بررسي قرار داد. وي دريافت که بخش بزرگي از تومورهاي سرطان ريه، سلول غيرکوچک فاقد NKX2-1 که ژن شناختهشدهاي براي تشخيص سرطان ريه است، هستند. در عوض، بسياري از آنها ژنهاي مرتبط با مري و ارگانهاي معدو رودهاي را بيان کردند. فرضيهي تادا در مورد عدم وجود NKX2-1، اين است که سلولهاي تومور ريه هويت ريوي خود را از دست ميدهند و ويژگيهاي سلولهاي ديگر را به خود ميگيرند. از آنجايي که در هنگام رشد، سلولهاي ريه و سلولهاي روده از والدين يا نياکان واحدي مشتق ميشوند، چنين استدلال ميشود، هنگامي که سلولهاي ريه، راه خود را گم ميکنند از مسير نزديکترين برادر در حال رشد خود استفاده مينمايند. براي آزمايش اينکه آيا اين مورد صحيح است يا خير، تادا و همکارانش مدلهاي مختلف موش را مورد ارزيابي قرار دادند. ابتدا آنها ژن NKX2-1 را از بافت ريهي موشها حذف کردند و پس از آن در زير ميکروسکوپ، متوجه ويژگيهايي شدند که معمولاً در بخش معده و روده ظاهر ميشوند. به نحوي شگفتآور، اين ساختارها آنزيمهاي گوارشي توليد ميکردند، درست مثل اينکه در معده ساکن باشند نه در ريه! تادا و همکارانش به اين نتيجه رسيدند که اگر تغيير ژنتيکي سادهاي ميتواند سبب شود که سلولهاي ريه به سوي مسيرهاي پيشرفتهتر حرکت کنند، پس قطعاً يک يا دو تغيير ميتواند سبب تحريک آنها براي تشکيل تومور گردد. لذا اين محققان، اين بار، علاوه بر حذف NKX2-1، آنکوژنهاي SOX2 يا KRAS را نيز فعال کردند. اين گروه متوجه شد که در موشها جهشهاي تحميلشدهي SOX2 سبب ايجاد تومورهايي ميشود که بهنظر ميآيد به پيش شکم يا همان بخش معدهاي و رودهاي تعلق دارند؛ افراد مبتلا به جهشهاي KRAS تومورهايي در درون خود دارند که به قسمت رودهي خلفي و ميانروده شباهت زيادي دارند. پس از آن تادا و همکارانش کنجکاو شدند که آيا اين ژنها براي تغيير سرنوشت سلولهاي ريه کافي هستند يا به وجود سيگنالهاي اضافي از ريز محيط بومي آنها نيز نياز است؟ براي پاسخ دادن به اين سوال، آنها سيستم کوچکي از توموروئيد ريه را بهعنوان نسخهي کوچکي از سلولهاي تومور ريه ارائه کردند و دريافتند که دستکاري ژنتيکي سبب بروز ويژگيهاي انعطافپذيري نظير همان موارد ذکر شده در بالا در سلولهاي ريه ميشود. تادا اذعان داشت: «اکنون ما ميدانيم که در اين تومورها با چه چيزي سر و کار داريم و لذا ميتوانيم مسيرهاي احتمالي اين سلولها را پيشبيني کنيم و درمانهايي را براي جلوگيري از رشد آنها ارائه نماييم.» تادا قصد دارد تا در آينده، از سيستم توموروئيد کوچک ريه، براي کشف مکانيزمهاي مقاومت در سلولهاي سرطاني ريه استفاده کند.