ایسنا/ پژوهشگران دانشگاهی در مطالعه‌ای آزمایشگاهی، دو داروی ایبروتینیب و انتراکتینیب را به‌عنوان گزینه‌هایی بالقوه برای هدف‌گیری یک مسیر مولکولی مرتبط با رشد سلول‌های سرطان تخمدان و مقاومت آنها به شیمی‌درمانی شناسایی کردند و یافته‌های آنها نشان می‌دهد هر دو دارو زنده‌مانی سلول‌های سرطانی را کاهش داده‌اند، هرچند اثر بخشی و ایمنی آنها در بدن انسان هنوز مشخص نیست.
پژوهشگران ایرانی در مطالعه‌ای تازه، با بهره‌گیری از روش‌های محاسباتی مبتنی بر هوش مصنوعی و یادگیری ماشین، شبیه‌سازی مولکولی و آزمایش‌های سلولی، دو داروی ایبروتینیب و انتراکتینیب را برای بررسی اثر احتمالی بر مسیر پیام‌رسانی MNK/eIF4E در سرطان تخمدان ارزیابی کردند.
نتایج این مطالعه نشان داد هر دو دارو در محیط آزمایشگاه توانستند زنده‌مانی سلول‌های سرطان تخمدان را کاهش دهند و بر برخی سازوکارهای مولکولی مرتبط با رشد و بقای این سلول‌ها اثر بگذارند. همچنین انتراکتینیب در آزمایش‌های انجام‌شده، به‌ویژه در سلول‌های مقاوم به داروی شیمی‌درمانی سیس‌پلاتین، اثر قوی‌تری نسبت به ایبروتینیب نشان داد. این پژوهش توسط محققان دانشگاه علوم پزشکی تهران و دانشگاه تهران انجام شده و نتایج آن در مجله علمی European Journal of Pharmacology انتشار یافته است.
در این مطالعه، پژوهشگران مسیر پیام‌رسانی MNK/eIF4E را بررسی کردند؛ مسیری که در تنظیم فرایند ساخت پروتئین در سلول نقش دارد و می‌تواند بر تولید برخی پروتئین‌های مرتبط با رشد، بقا و تکثیر سلول‌های سرطانی اثرگذار باشد. مولکول eIF4E یکی از عوامل دخیل در آغاز فرایند ساخت پروتئین است. آنزیم‌های MNK-1 و MNK-2 نیز با افزودن یک گروه فسفات به این مولکول، فعالیت آن را تنظیم می‌کنند. این فرایند که فسفریلاسیون نام دارد، بخشی از مسیر پیام‌رسانی MNK/eIF4E است. فعال‌شدن این مسیر می‌تواند در بقای سلول‌های سرطانی و مقاومت آنها در برابر درمان نقش داشته باشد؛ از همین رو، مهار آن به‌عنوان یکی از رویکردهای مورد توجه در تحقیقات سرطان مطرح است.
پژوهشگران در بخشی از این بررسی، داده‌های مربوط به یک‌هزار و ۴۳۵ بیمار مبتلا به سرطان تخمدان را نیز تحلیل کردند. نتایج نشان داد بیان بیشتر مولکول eIF4E با کوتاه‌تر بودن بقای کلی بیماران ارتباط دارد؛ به‌طوری‌که میانه بقای بیماران در گروه دارای بیان بالاتر این مولکول ۱۷.۶ ماه و در گروه دارای بیان پایین‌تر ۲۰.۶۳ ماه بود. البته این ارتباط آماری به‌تنهایی نشان‌دهنده رابطه علت و معلولی نیست، اما می‌تواند اهمیت بررسی این مولکول و مسیر مرتبط با آن را در مطالعات سرطان تخمدان نشان دهد.
پژوهشگران در مرحله نخست، ۲۱۸۰ ترکیب دارویی تأییدشده از سوی سازمان غذا و داروی آمریکا را با استفاده از روش‌های محاسباتی غربال کردند تا داروهایی را شناسایی کنند که احتمال برهم‌کنش آنها با آنزیم MNK-1 وجود دارد. در این مرحله، مدل‌های یادگیری ماشین برای اولویت‌بندی ترکیبات، روش‌های اتصال مولکولی برای بررسی نحوه قرارگیری داروها در محل اتصال آنزیم و شبیه‌سازی‌های رایانه‌ای برای ارزیابی پایداری این اتصال به کار گرفته شد.
در نهایت، ایبروتینیب و انتراکتینیب به‌عنوان دو ترکیب منتخب برای بررسی‌های بیشتر انتخاب شدند. ایبروتینیب در اصل برای مهار آنزیم BTK و انتراکتینیب برای مهار برخی گیرنده‌های تیروزین‌کینازی از جمله TRK استفاده می‌شوند. پژوهشگران احتمال دادند این داروها علاوه بر اهداف شناخته‌شده خود، با آنزیم MNK-1 نیز برهم‌کنش داشته باشند.
در ادامه، اثر این دو دارو روی دو رده سلولی سرطان تخمدان شامل A2780-s، حساس به داروی سیس‌پلاتین و A2780-cp، مقاوم به این داروج بررسی شد. نتایج آزمایش‌های زنده‌مانی سلولی نشان داد هر دو ترکیب با افزایش غلظت، موجب کاهش زنده‌مانی سلول‌های سرطانی شدند. در این آزمایش‌ها، انتراکتینیب نسبت به ایبروتینیب اثر بیشتری نشان داد. برای نمونه، در سلول‌های مقاوم به سیس‌پلاتین، غلظت مورد نیاز انتراکتینیب برای کاهش زنده‌مانی سلول‌ها به حدود نصف، ۳.۷ میکرومولار بود؛ درحالی‌که این میزان برای ایبروتینیب حدود ۲۱.۵ میکرومولار گزارش شد.
پژوهشگران همچنین تغییرات پروتئینی سلول‌ها را بررسی کردند. یکی از یافته‌های این بخش، کاهش نسبت eIF4E فسفریله‌شده به کل eIF4E پس از مواجهه سلول‌ها با هر دو دارو بود؛ تغییری که با کاهش فعالیت این بخش از مسیر پیام‌رسانی MNK/eIF4E سازگاری دارد. همچنین در سلول‌های مقاوم به سیس‌پلاتین، هر دو ترکیب بر روند چرخه سلولی اثر گذاشتند و توانایی سلول‌ها برای تشکیل کلونی‌های جدید را کاهش دادند. در این مطالعه از نیکلوزامید نیز به‌عنوان شاهد مثبت برای مهار مسیر MNK/eIF4E استفاده شد که در آزمون زنده‌مانی سلولی اثر قابل‌توجهی نشان داد.
یافته‌های این مطالعه نشان می‌دهد ایبروتینیب و انتراکتینیب ممکن است بتوانند مسیر مولکولی مرتبط با رشد سلول‌های سرطان تخمدان و مقاومت دارویی را تحت تأثیر قرار دهند؛ با این حال، نتایج به‌دست‌آمده در مرحله آزمایشگاهی و روی دو رده سلولی حاصل شده است و نمی‌توان آنها را به معنای اثربخشی یا ایمنی این داروها در بیماران دانست.
به گفته پژوهشگران، برای ارزیابی ظرفیت درمانی این ترکیبات، انجام مطالعات تکمیلی از جمله بررسی اثر آنها در مدل‌های حیوانی، آزمایش روی رده‌های سلولی متنوع‌تر، شناسایی دقیق سازوکار اثر و ارزیابی امکان استفاده هم‌زمان آنها با سیس‌پلاتین ضروری است. همچنین باید مشخص شود که آیا می‌توان غلظت‌های مؤثر مشاهده‌شده در محیط آزمایشگاه را با ایمنی قابل‌قبول در بدن انسان به دست آورد یا خیر.
این پژوهش در چارچوب رویکرد «بازکاربرد داروها» انجام شده است؛ رویکردی که در آن، کاربردهای درمانی جدید برای داروهایی بررسی می‌شود که پیش‌تر برای بیماری‌های دیگری طراحی و تأیید شده‌اند. بر این اساس، ایبروتینیب و انتراکتینیب در این مطالعه به‌عنوان نامزدهایی برای تحقیقات بیشتر معرفی شده‌اند و هنوز نمی‌توان آنها را درمان‌های تأییدشده سرطان تخمدان دانست.
