بیماری اس ام ای چیست؟

نشانه‌ها و علائم بيماري SMA معمولاً در چند ماهه اول بعد از تولد در فرد بيمار قابل مشاهده است که اين علائم مي‌تواند تا بزرگسالي ادامه يابد، اما نوزاداني که با شديدترين شکل SMA متولد مي‌شوند، اغلب به تولد دوم نمي‌رسند. اين بيماري بر توانايي‌هاي ذهني تاثير نمي‌گذارد اما مي‌تواند بر توانايي فرد در انجام عملکرد‌هاي اساسي جسمي مانند راه رفتن، تنفس و بلع تاثير بگذارد.

تشخيص SMA با درک رابطه بين مغز، اعصاب و عضلات

براي درک SMA بايد رابطه بين مغز، اعصاب و عضلات را تشخيص دهيد. هنگامي که مغز مي‌خواهد ماهيچه‌اي را منقبز کند يک سيگنال از طريق نورون حرکتي فوقاني مي‌فرستد که پيام را از مغز به نخاع مي‌برد سپس از آنجا از طريق نورون حرکتي تحتاني پيام را از نخاع به محل اتصال عصبي_نخاعي مي‌برد. نورون حرکتي پاييني که باعث انقباض ارادي ماهيچه اسکلتي مي‌شود نورون حرکتي آلفا نام دارد جسم سلولي اين روز‌ها در شاخ قدامي نخاع قرار داشته و آکسون‌هاي آن‌ها نيز از نخاع شروع و تا سلول ماهيچ‌هاي ادامه پيدا مي‌کند.

اين بيماري که با تحليل رفتن نورون‌هاي حرکتي ذکر شده و تحليل پيشرونده قدرت ماهيچ‌هاي مشخص مي‌شود به علت کمبود پروتئين smn به وجود مي‌آيد. افراد سالم داراي دو ژن توليدکننده پروتئين smn بر روي کروموزوم q۵ هستند.

ژن smn۱ و کپي‌هايي از اين ژن به نام smn۲. افراد مبتلا به SMA فاقد ژن smn۱ هستند و براي توليد پروتئين smn به يک يا تعداد بيشتري کپي از ژن smn۲ وابسته هستند.

تعداد کپي‌هاي ژن smn۲ در مبتلايان به smn با شدت بيماري آن‌ها ارتباط دارد، اما اين ژن پشتيبان ضعيفي است. مطالعات آزمايشگاهي نشان داده است که ژن smn۲ فقط در ۱۰ درصد از موارد به پروتئين smn کامل و کارآمد تبديل مي‌شود. اين اتفاق از يک اشتباه در هنگام ويرايش RNA ناشي مي‌شود.

اين بيماري ۴ نوع اصلي داشته که هر نوع آن با توجه به شدت و اثر متفاوتي که بر هر فرد مي‌گذارد، تشخيص داده مي‌شود. تقريباً نيمي از جمعيت مبتلايان اين بيماري را نوع اول آن تشکيل مي‌دهند که علائم‌ها تا قبل از شش ماهگي بروز پيدا مي‌کند و اين شديدترين نوع SMA است. اين بيماران هيچگاه قادر به نشستن، بدون وابستگي به ديگران نبوده و انتظار ميرود طول عمر کمتر از دو سال داشته باشند.

در مبتلايان به نوع دوم SMA علائم شروع بيماري از ۶ تا ۱۸ ماهگي بروز پيدا مي‌کند و به طور معمول قادر به نشستن، بدون اتکا به ديگران هستند، اما براي ايستادن نياز به کمک دارند. طول عمر قابل انتظار براي اين بيماران بيشتر از دو سال است. يا پيشرفت بيماري در مبتلايان به هر دو نوع ظرف پيش رونده در عضلات بين دند‌هاي باعث ناکارآمدي تنفسي مي‌شود که ادامه اين روند ممکن است نارسايي تنفسي نيز ختم شود.

مبتلايان به نوع سوم SMA به طور معمول در مراحلي از زندگي خود، علائم حرکتي اصلي را به صورت خفيف بروز مي‌دهند و ممکن است بتوانند در بزرگسالي به طور مستقل راه بروند. طول عمر قابل انتظار براي اين بيماران قابل قياس با افراد سالم است. با بروز دير هنگام علائم، ضعف پيشرونده پا‌ها در بيماران مي‌تواند باعث از دست دادن کامل توان حرکتي و نياز به استفاده از وسايل حرکتي شود، اين نقص حرکتي مي‌تواند باعث چاقي و ايجاد بيماري‌هاي ارتوپدي از جمله انحناي ستون مهره شود که همگي اين عوارض با کاهش تحرک در مبتلايان در ارتباط هستند.

نياز سلول ها به پروتئين براي کارکرد ماهيچه ها

براي کارکرد ماهيچه‌ها در بدن، سلول‌هاي ما به پروتئين نياز دارند. در بدن يک فرد سالم، ژن‌ها قادر هستند پروتئين‌هاي لازم را در زمان و مقدار مناسب توليد کنند. يکي از پروتئين‌هايي که براي عملکرد سلول بسيار مهم است smn ناميده مي‌شود. در نوعي اختلال ژنتيکي به نام آتروفي عضلاني_ نخاعي نوعي يک، سلول‌ها به دليل داشتن ژن‌هاي معيوب نمي‌توانند به اندازه کافي پروتئين smn سالم توليد کنند.

در اين بيماري سلول‌هاي عصبي که در آن‌ها فرآيند توليد پروتئين‌هاي smn به خوبي انجام نمي‌گيرد، مي‌ميرند و هنگام مرگ سلول بيمار توانايي استفاده از عضلات خود را از دست مي‌دهد به صورتي که کودک مبتلا به SMA يک ماه پس از تولد با ضعف و تحليل رفتن عضلات خود مواجه مي‌شود.

ضعف و تحليل رفتن عضلات پس از تولد کودک باعث مي‌شود عملکرد‌هاي اساسي مانند تنفس، غذا خوردن و خوابيدن به خطر بيفتد. در برخي از آزمايش‌هاي باليني محققان از ژن درماني براي انتقال ژن سالم smn۱ به سلول‌هاي بيمار استفاده مي‌کنند. 

ZolgenSMA يک دارو براي درمان بيماري SMA بوده که در سطح ژن عمل مي‌‌کند. اين دارو حاوي نسخه سالم از ژن smn انساني بوده و جايگزين ژن smn مي‌شود که يا در بيماران وجود ندارد و يا فاقد عملکرد مناسب است. اين نسخه سالم از ژن smn در يک ويروس قرار مي‌گيرد و اين گونه عمل مي‌کند که ژن را به صورت ايمن يعني حالتي که ويروس تنها حاوي ژن smn باشد را به محل قرارگيري نورون‌هاي حرکتي بدن منتقل مي‌کند.

هنگام تزريق ماده، ويروس‌ها ژن سالم را به سلول‌هاي بدن منتقل و مهمتر از همه اين‌ها از سد خوني مغزي نورون‌هاي حرکتي در نخاع، عبور مي‌کند و هنگامي که وکتور حامل ژن مورد نظر به مقصد خود مي‌رسد، ژن سالم smn۱ به سلول منتقل مي‌شود اما با DNA اقدام نشده و در عملکرد ژن‌هاي ديگر اختلال ايجاد نمي‌کند.

اگرچه اين دو عملکرد نورون‌هاي حرکتي از دست رفتن نمي‌تواند برگرداند اما مي‌تواند عملکرد نورون‌هاي حرکتي که تاکنون دچار مرگ نشده اند را حفظ کنند و حداکثر طول عمر کودکان مبتلا به SMA را افزايش دهد. هنگامي که ويروس ژن smn۱ را به سلول مي‌رساند، متلاشي مي‌شود و در نهايت با ورود ژن سالم، سلول مي‌توان پروتئين smn با عملکرد طبيعي ايجاد کند.

قدم دوم در پروسه ايجاد داروي جديد فاز توسعه پيش باليني است که در آن به تحقيق و جمع آوري تمامي اطلاعاتي پرداخته مي‌شود که کميت دارو را تضمين مي‌کند. اين مرحله معمولا شامل تست‌هايي است که به صورت in Vivo انجام مي‌شود که در آن از مدل هاي حيواني استفاده مي‌شود در مقابل آن in vitro قرار دارد که نيازي به استفاده از هيچ ميکرواورگانيسم زنده‌اي ندارد. امروزه انواعي از عاملين AAV وجود دارد که از طريق تحقيق‌هاي in Vivo و in vitro کشف و توسعه يافتند تا امنيت و تاثير دارو را در هنگام درمان موقعيت‌هاي پزشکي گوناگون ثابت کند.

کارآزمايي‌هاي موفقيت آميز در زمينه درمان AAV

اکنون بر ۳ تا از کارآزمايي‌هاي موفقيت آميز در زمينه درمان AAV مي‌پردازيم. مورد اول يک مورد in Vivo را نشان مي‌دهد که در آن يک حامل AAV خاص با موفقيت به مجراي تنفسي خرگوش‌ها تحويل و به طور طبيعي بروز داده شد و نشان داد که اين روش مي‌تواند يک درمان ايمن و بالقوه بر روي بيماران فيبروکيستيک بزرگسالان باشد.

آزمايش دوم in Vivo نشان مي‌دهد، يک حامل ويژه AAV قادر به انتقال ژن حياطي به عضله اسکلتي و سيستم عصبي مرکزي است که به بدن اجازه مي‌دهد انواع مختلف پروتئين را توليد کند و در مورد آخر از يک حامل ويژه AAV براي افزايش توليد دوپامين در بيماران مبتلا به پارکينسون استفاده شد، زيرا افزايش توليد دوپامين ممکن است با کاهش علائم بيماري مرتبط باشد.

سومين مرحله در فرآيند کشف دارو چالش برانگيزترين و عميق‌ترين مرحله آن است. در اين مرحله از توسعه تحقيقات باليني گسترده‌اي براي آزمايش اثر بخشي و عوارض جانبي بالقوه دارو انجام مي‌شود. تيمي از محققان يک کارآزمايني باليني را ايجاد کردند که به کشف درمان بيماري SMA منجر شد. آن‌ها با تزريق وريدي ناقل ژن AAV در نوزادان با آتروفي عضلاني شديد شاهد بهبود عملکرد ضعيف نورون‌هاي حرکتي بودند، پس از آن ۳ آزمايش باليني مختلف  بر روي بيماران مبتلا به SMA نوع يک انجام شد.

اين آزمايش بر روي ۱۵ بيمار SMA نوع يک انجام شد که از اين ۱۵ بيمار، ۱۲ بيمار دوز بالايي از زوجنزما و ۳ بيمار دوز کمي را دريافت کردند. نتايج اين آزمايش نشان داد که ۱۲ بيمار گروه اول بدون هيچ پشتيباني قادر به تنفس طبيعي بودند و تنها حرکت عضلاني در آن‌ها بهبود يافت بلکه قادر به نشستن و حتي راه رفتن نيز شدند. ۳ بيمار که دوز کم را دريافت کردند به پشتيباني تنفسي کامل نياز داشتند. هدف اين آزمايشات انتقال ژن سالم به سلول‌ها و توليد مقدار کافي از پروئتين‌هايي است که به درستي کار مي‌کند.